Francofonte, posta in posizione salubre, vede aumentare costantemente la sua popolazione e vive nel XVI secolo il momento di maggiore benessere, diventando uno dei centri più prosperi della Sicilia sud-orientale (Vallo di Noto). Due nuovi quartieri iniziano a svilupparsi verso sud: Quatri, tra le attuali vie Regina Margherita, C. Colombo e Masaniello; San Francesco, con omonima chiesa e convento, presso le attuali vie Emanuele Filiberto e Mario Rapisardi.
Il quartiere Quatri era limitato a sud, ove adesso è piazza Dante, da un grande giardino con statue e fontane, fatto realizzare nel 1515 dal barone Ferdinando Moncada.
In questo secolo vengono realizzati altri edifici religiosi ed opere pubbliche: chiesa dell'Ospedale con attiguo il Monte di Pietà, Sant'agata nel Castello, convento dell'Annunziata Extra Terra, oratorio dell'Annunziata in piazza Maggiore, monastero delle Benedettine (fondato nel 1532), convento del Carmine Vecchio (fondato nel 1583).
Nella seconda metà dello stesso secolo XVI vengono costruiti, lungo la periferia orientale, tre nuovi mulini, tutti azionati dalle acque della sorgente Fontanavite, grazie ad importanti opere di canalizzazione, che servivano anche per irrigare i fertili territori delle contrade San Francesco, Quatri, Giardinello ed Oliveto.
Nel 1565 Girolamo Gravina-Cruyllas diventa il primo Marchese di Francofonte. Risalgono a questo periodo i lavori di ristrutturazione del castello, tra cui la costruzione delle otto torri perimetrali.
Nel 1570 ha inizio il culto della Madonna della Neve, elevata a Patrona nel 1619, in sostituzione di Sant'Antonio Abate. L'immagine della Madonna è rappresentata in un dipinto su tavola di pregevolissima fattura, risalente alla seconda metà del XV secolo.
Nel secolo XVII vengono fondate altre quattro chiese: Angelo Custode nel 1621, Santa Maria del Gesù nel 1640, San Gerolamo e Purgatorio nel 1681. Notevoli dipinti, opere di famosi artisti dell'epoca, tra cui J. De Ribera e P. Novelli, arricchiscono gli edifici religiosi.
Nel 1629 il marchese Ludovico Gravina-Cruyllas viene nominato primo principe di Palagonia dal re Filippo V. La sua signoria non è però tra le più felici per Francofonte, così come non lo sarà tutto il secolo, costellato da una serie di eventi negativi, gran parte dovuti al malgoverno spagnolo. Guerre, epidemie, rivolte popolari (nel 1631 e nel 1637) e il violento terremoto del 1693 (all'unnici innaru a vintunura cu sutta petri, cu sutta cantuna), mettono in ginocchio l'economia della Sicilia sud-orientale. Il terremoto fu un vero e proprio colpo di grazia per Francofonte: morirono 345 persone su 2.039 abitanti.