Il casale di Francofonte sorse a metà secolo XIV nell'estrema propaggine dell'altopiano che digrada dal feudo Sorgesia verso la valle del torrente Canali e nella contrada Vaijasindi.
La più antica notizia documentata di questo nuovo aggregato è del 1366 e ci viene tramandata dalle Rationes Decimarum degli Archivi Vaticani nella forma fortalicium Francofontis, in una forma, cioè, che indica apertamente la funzione del luogo. La fondazione di Francofonte viene attribuita ad Artale Alagona, gran Giustiziere del Regno, ed è strettamente connessa agli avvenimenti politico-militari dell'epoca, caratterizzati dalle liti tra la fazione latina e quella catalana, l'una che faceva capo ai Chiaramonte, conti di Modica, l'altra agli Alagona, conti di Mistretta, di origine catalana, seguaci della casa reale. I Chiaramonte dominavano Lentini, che, munita di fortilizio, aveva un ruolo strategico per il controllo del territorio fino a Catania e Vizzini. Per contrastare gli avversari, Alagona pensò di fortificare il suo casale, precedentemente chiamato Bufilda, facendo costruire un castello. Francifontis sorse, quindi, in quel casale, che fino ad allora era stato dominato dalla Chiesa di Sant'Antonio Abate.
Il 10 novembre 1394 Re Martino, tolti i feudi di Chadra e Francofonte ai ribelli Alagona e de Lamia, li concede entrambi a Berengario Cruyllas.
Altre due chiese vengono, intanto, costruite: Santa Venera lungo l'omonima via (oggi via Spoto Puleo), che viene dotata di una grande porta sulla quale era collocato il bassorilievo di santa Maria degli Angeli (poi murato) e Spirito Santo nei pressi dell'attuale via Zara.
La edificazione della chiesa di Santa Venera dà l'impulso alla formazione del primo quartiere, che viene chiamato matrice.
Nel XV secolo il paese si sviluppa verso est, fino a raggiungere la linea formata dalle attuali vie: Garibaldi, Mastrarua e Sicilia Filo. Si formano i nuovi quartieri di San Sebastiano e Sant'Antonino e la borgata dei Genovesi. Quest'ultima, esterna al centro abitato, era costituita da coloni provenienti da Caltagirone, ove già da tempo era presente una comunità di origini liguri.
La chiesa di Sant'Antonino da Padova fu fondata nel 1468 dal barone Giovanni Cruyllas, che istituì una corsa di cavalli, con un palio in premio, per solennizzare la festività del Santo.