Poche e scarne le notizie relative a Leontini sotto il dominio di Roma. Inquadrata in primo momento tra le città decumane, sottoposte al pagamento della decima parte del raccolto, si trasforma a poco a poco in città censoria, il cui territorio viene dato in affitto a cittadini di altre città dietro pagamento di un canone prestabilito. Alla fine del I secolo a,C., il territorio di Leontini viene usato per i donativi agli alleati dei triumviri. La città entra in un periodo di grande decadenza, scompare praticamente come città, mentre la popolazione preferisce trasferirsi nelle campagne e nelle fattorie sparse nel territorio.
Quasi del tutto assenti le notize relative alla città in periodo imperiale. Le poche informazioni giunte fino a noi sono inserite nel contesto delle vicende dei santi martiri Alfio, Filadelfo e Cirino, chiaramente leggendarie e quindi di poca utilità.
Secondo la tradizione, la chiesa leontina è una delle prime ad affermare che Maria è madre di Dio, prima che questa verità di fede venga ufficialmente proclamata dal concilio di Efeso (431 d.C.).
Dopo la conquista da parte dei barbari, Lentini, assieme a tutta la Sicilia, nel 535 d.C., entra a far parte del dominio bizantino e subisce le conseguenze del rapace governo orientale. Su questo periodo sono poche le notizie. Di certo si sa che Lentini è sede vescovile, almeno a partire dal VII secolo d.C., e che viene scelta per ospitare un monastero maschile. Questo fatto si inserisce nella politica del papa del tempo, Gregorio Magno, il quale cerca di opporsi strenuamente alla tendenza della chiesa siciliana di quel periodo a seguire nel campo religioso l'esperienza orientale e bizantina che si manifesta anche nell'uso della lingua greca. La scelta di Lentini non è casuale e dimostra che essa è una sede importante, di grande prestigio, che può dare un grande contributo nella lotta per l'occidentalizzazione della Sicilia.
A sancire il grande ruolo del vescovato di Lentini, il prestigio di cui gode presso la corte di Costantinopoli l'ultimo vescovo di Lentini, Costantino. Questi, infatti, in occasione della lotta contro l'iconoclastia sferrata dal papato contro l'impero bizantino, viene incaricato dall'imperatrice Irene nel 785 d.C. di recapitare al papa una lettera nella quale il pontefice viene invitato a partecipare al concilio di Costantinopoli (sede iniziale). Il compito affidato è delicato ed il vescovo viene scelto perchè già conosciuto dal papa e per il ruolo di cerniera che la chiesa siciliana assume in questo arco di tempo tra Roma e Bisanzio. Durante il concilio che si svolge a Nicea (settembre 787 d.C.), il prelato partecipa attivamente ed ha l'onore di parlare per primo tra i vescovi siciliani. Con Costantino, il vescovato di Lentini cessa di esistere.