Nacque a Catania nel 1871. Quattordicesimo figlio di un bottegaio, fu costretto a lavorare in giovanissima età. Fece, male ed insofferente, il barbiere, il calzolaio e il muratore. Manifestava già le attitudini istrioniche cantando canzonette per le strade della città. A 12 anni compì la sua prima esperienza di attore in una compagnia napoletana, tutta di siciliani, che fallì poco dopo.
Nel 1899 entrò nella compagnia di Giovanni Grasso senior, attore tragico di straordinaria efficacia. Alla fine dello spettacolo egli parodiava la tragedia interpretata da Grasso e con due piroette e pochi lazzi asciugava le lacrime, secondo le antiche tradizioni delle Atellane e dei Mimi. Riuscì a conquistare il pubblico, che immancabilmente gli gridava dal loggione: Angilu! 'A musca. Era una canzoncina che eseguiva più che con la voce, con smorfie e gioco di gambe, sfruttando l'assonanza del titolo e del contenuto della stessa con il suo cognome. Nacque progressivamente, però, una rivalità professionale tra i due attori, anche se non intaccò i rapporti personali. Musco si staccò da Grasso e passò alla compagnia di Marinella Bragaglia. Nel 1914, finalmente capocomico, presentò a Napoli la Comica compagnia siciliana del Cav. Angelo Musco.
Facevano parte della compagnia le due sorelle Anselmi, una delle quali, Rosina, divenne la sua fedelissima compagna d'arte. Per circa un anno furono tempi bui e Musco ed i suoi attori dovettero arrangiarsi per sopravvivere. Nell'aprile del 1915 decisero di giocare l'ultima carta ai Filodrammatici di Milano, dando Paraninfu di Capuana. L'indomani, il noto critico Simoni, fornendo forse la più efficace descrizione di Musco, scriveva sul Corriere della Sera: Egli è un comico irresistibile... E' un comico tutto istinto, dagli occhi accesi, dalla faccia bruciata, bizzarro, indiavolato, colorito come una maschera del tempo fecondo. Due anni dopo, sull'Illustrazione italiana, ancora un lusinghiero ritratto dello stesso Simoni, che rileva la raggiunta notorietà dell'attore nella città di Milano. Fra il 1915 e il 1917 cominciò, infatti, la sua fortuna e divenne un attore popolarissimo, molto apprezzato dalla critica al punto che i maggiori scrittori siciliani, come Pirandello, Capuana e Martoglio, scrissero per lui. La commedia è la stoffa e l'attore è il sarto, che la taglia, la trasforma, la ricompone: questa era la teoria dell'intrepretazione teatrale di Musco. Egli aveva un grande talento di osservatore dell'umanità, spontaneità e gioa di vivere, che riversava sul suo lavoro di attore, spingendosi a trasformare il testo dell'autore, intrecciando ad esso battute originali ed estemporanee. Tra i suoi grandi successi il San Giovanni decollato e l'Aria del continente di Martoglio, La Patente, Pensaci Giacomino, Il berretto a sonagli, Liolà di Pirandello, Cavaliere Pedagna di Capuana.
Per il cinema interpretò undici films, tra i quali L'eredità dello zio buon'anima, L'aria del continente, Lo smemorato, Gatta ci cova.
Musco morì improvvisamente a Milano il 6 ottobre 1937. Quando la sua salma venne restituita a Catania, il 14 ottobre, ad attenderla alla stazione vi era una sterminata folla, presenti tutte le autorità.